“我們在國際上首創了全新的顱內注射方式，讓溶瘤病毒療法在治療腦部腫瘤疾病方面更具便利性。”首都醫科大學三博腦科醫院副院長張宏偉教授在接受科技日報記者采訪時，詳細解讀了團隊與合作者近日在《自然·通訊》上發表的一項新成果。該研究首次展示了新型溶瘤病毒(Ad-TD-nsIL12)治療兒童彌漫內生型橋腦膠質瘤(DIPG)的安全性與有效性。
手術切除、化療、放療被稱為腫瘤治療的“三板斧”，但傳統療法往往伴隨嚴重副作用，且難以徹底清除腫瘤細胞。而溶瘤病毒療法則是利用病毒實現對腫瘤細胞的精準攻擊，抑制腫瘤生長，副作用相對較小。
業內普遍認為，溶瘤病毒療法正在成為有望臨床“破繭”的具有顛覆性的新興腫瘤治療策略之一。
可實現多重殺傷且不易耐藥
“顧名思義，溶瘤病毒是一類能夠選擇性感染并破壞腫瘤細胞的病毒。”張宏偉解釋，從具體的機制上說，它是免疫治療的一種。因為，它不僅能破壞腫瘤細胞，還能夠引導身體內的免疫系統發揮作用，對腫瘤細胞展開攻勢。
為什么人們會想到用病毒來攻擊腫瘤細胞呢?張宏偉說，溶瘤病毒是臨床醫生在工作實踐中發現的。有醫生發現，有的腫瘤患者在被某些病毒感染后，腫瘤意外地縮小了，因此猜測病毒可能對腫瘤治療有效，并開始進行試驗驗證。
現代的溶瘤病毒療法，并非簡單利用野生病毒，而是基于基因工程技術，對病毒進行精心改造和“武裝”，以使其實現“雙重特異性”。
基因改造可以使病毒特異性地在腫瘤細胞內部復制增殖，而對正常細胞秋毫無犯。這通常是利用腫瘤細胞特有的信號通路來實現，如腫瘤細胞特有的抑癌蛋白信號通路的缺失，讓某些病毒得以在其細胞內復制。此外，改造還會賦予病毒產生“溶瘤”效應的能力，即導致腫瘤細胞裂解死亡，并釋放出大量的腫瘤抗原和新生病毒顆粒，向機體免疫系統“拉響警報”，招募大量免疫細胞前來圍剿腫瘤細胞。
“如果病毒沒有經過這些改造，不僅會導致身體感染，而且腫瘤細胞殺滅效果差、成本收益比極低。通過對病毒基因進行優化改造，豐富病毒基因的功能元件，可以在保留其激發免疫反應能力的同時減少其對身體的危害。”張宏偉說。
業內認為，溶瘤病毒療法具有多重殺傷機制，不易耐藥。與傳統靶向藥針對單一靶點不同，溶瘤病毒通過直接裂解和激活免疫雙重途徑攻擊腫瘤細胞。腫瘤細胞很難同時對所有機制產生耐藥，這就降低了治療失效的風險。
為病毒基因做“加減法”
此次刊發論文中用到的溶瘤病毒經過了巧妙的設計。它以人5型腺病毒(Ad5)為基礎進行改造，由英國瑪麗女王倫敦大學醫學院腫瘤細胞與基因治療首席科學家王堯河教授團隊完成。
這是目前最理想的溶瘤病毒之一。王堯河介紹，團隊通過大量試驗研究發現，刪除病毒E1A-CR2基因片段，不僅有利于病毒在腫瘤細胞中復制，提高靶向性，而且減少了對正常細胞的毒性;刪除E1B-19K基因片段，有利于增強病毒殺傷腫瘤細胞的能力;而刪除E3-gp19K基因片段，則有利于幫助患者加強腫瘤特異性抗原的呈遞(免疫系統間不同細胞的信息傳遞)，從而增強抗腫瘤效果。3個關鍵基因片段的刪除可以形象地理解為，去除病毒“匪氣”，提升其“戰斗力”，激活抗腫瘤“信號站”。
更為巧妙的是，團隊在設計時不光為病毒做了“減法”，還做了“加法”。通過引入非分泌性白介素12(IL-12)基因，病毒進入體內時不僅能使血液中的IL-12保持正常水平，起到促進全身免疫系統抗腫瘤的效果，而且還避免了血液中IL-12濃度過高帶來的副作用。
大量細胞試驗和動物試驗充分印證了基因改造的效果，此次研究開展的臨床試驗進一步證實了溶瘤病毒Ad-TD-nsIL12的安全性。
加速溶瘤病毒臨床轉化步伐
在國際上，經過改造的溶瘤病毒正在成為對付疑難雜癥的利器。
去年，CG Oncology公司公布的其溶瘤病毒療法3期臨床試驗的關鍵數據顯示，溶瘤病毒單藥治療后，110名患者中有82名患者獲得了完全緩解，即腫瘤完全消失。
Clinicaltrial統計數據顯示，全球范圍內目前共有超過200項溶瘤病毒相關臨床試驗，其中有一半來自中國，并且有不少已推進到臨床中后期。
今年3月，《自然》雜志刊登了我國浙江大學醫學院附屬第一醫院梁廷波團隊針對復發難治性肝癌的溶瘤病毒治療成果。該團隊設計開發了一種攜帶多免疫刺激因子的新型溶瘤病毒VG161，助力患者中位總生存期從原來的9.4個月延長到17.3個月。
如何加速溶瘤病毒療法的臨床轉化步伐?張宏偉認為，仍需加強基礎研究與臨床研究的協同合作，并推動兩者的銜接轉化;可進一步發揮學術協會的作用，加強生命科學領域的理論研究者與研究型醫生的溝通與合作，共同探索包括溶瘤病毒結構設計優化、聯合療法方案設計、診療方案優化等在內的關鍵路徑，為溶瘤病毒療法走進臨床提供堅實的循證研究與數據支撐。
未來，張宏偉團隊將基于已有的診療效果分別開展溶瘤病毒療法與手術、放化療、抗體藥物治療等不同方法的聯合治療驗證。他告訴記者，惡性腫瘤有強異質性，需要多靶點“攻擊”，因此沒有一種方法是一勞永逸的，醫生需要整合多個創新治療手段，在延長患者生存期的同時，保證其有質量地生存。
（責任編輯：華康）
